花滑女神陷入药检风波，这个心脏常用药为何成为禁药？协和八

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　　冬奥会花样滑冰女单项目近日落幕，年仅15岁的俄罗斯代表队天才选手，冰上精灵瓦利拉耶娃在演绎自由滑曲目《波列罗舞曲》时发挥失常，位列第四，不过丝毫不影响大家对她的喜爱和欣赏，并爱称她为K宝。
　　图1。瓦利拉耶娃
　　无缘奖牌的K宝最近受到药检风波的影响，曾一度面临取消参赛资格的风险。她在去年12月接受尿检时被查出服用违禁药物曲美他嗪三甲氧苄嗪（Trimetazidine，TMZ）。
　　作为一种具有代谢调节作用的抗心绞痛药物，TMZ在国际反兴奋剂机构（WorldAntiDopingAgency，WADA）的禁药清单中属于赛内和赛外禁用物质。
　　今天我们就带你复盘一下这场兴奋剂风波背后这个始作俑者曲美他嗪（TMZ）。
　　心肌的能量代谢
　　图2。心肌细胞的供能途径（Guarinietal。，2018）
　　心脏代谢的能量主要来自两条途径：游离脂肪酸和葡萄糖的氧化分解代谢。
　　完全氧化时，每摩尔脂肪酸比每摩尔葡萄糖产生更多的三磷酸腺苷（ATP），而葡萄糖代谢更节氧，通过无氧糖酵解也能产生ATP，消耗同样多氧气时，葡萄糖比脂肪酸产生更多的ATP，因此葡萄糖代谢是缺氧时更高效的供能途径。
　　健康心脏通过游离脂肪酸的代谢来获取大部分的ATP，少部分来源于葡萄糖的代谢。健康心脏可根据营养条件、氧供、运动水平来调节获能的途径。
　　短期或轻度缺血时，心肌细胞通过加速葡萄糖摄取来产生足够的ATP。长期或严重缺血时，心肌细胞会继续从游离脂肪酸的氧化中获取大部分能量，进一步抑制葡萄糖氧化。
　　因此当氧供严重不足时，脂肪酸氧化会进一步抑制线粒体呼吸效率，对心肌细胞造成损伤。（图2）
　　TMZ的抗心绞痛作用
　　为了保护心肌细胞的功能，心脏的能量需求应该和能量供应相匹配。受体阻滞剂、钙通道阻滞剂（CCB）等负性频率药物可以降低心肌耗氧来保护心肌，另外可以配合一些改善心肌代谢的药物来提高供氧，比如TMZ。
　　图3。TMZ的机制（Harveyetal。，2017）
　　TMZ通过抑制长链线粒体3酮酰辅酶A硫代酶活性，抑制游离脂肪酸的氧化，使氧气更多地通过葡萄糖的代谢通路被消耗，在心肌缺血时使心肌细胞产生相对更多的ATP来提高心肌供能（图3）。
　　图4。TMZ联合美托洛尔改善稳定型心绞痛患者心肌缺血（Szwedetal。，2001）
　　TMZ属于二线抗心肌缺血药物，可与受体阻滞剂、CCB类、硝酸酯药物联用。
　　根据2019年ECS慢性冠脉综合征诊断和管理指南，对于使用受体阻滞剂、CCB类和长效硝酸酯类不耐受、有禁忌或不能充分控制症状的患者，应当考虑曲美他嗪等药物作为二线治疗，以减少心绞痛发作频率和提高运动耐量（IIa）。部分患者可根据心率、血压和耐受性，考虑联用曲美他嗪和受体阻滞剂、CCB类进行一线治疗（IIb）。
　　曲美他嗪与其他抗心绞痛药物联用可以减少心绞痛发作次数，降低患者对短效硝酸酯类的需求，延长ST段压低达到1mm的时间，增加运动耐量（图4）。
　　TMZ在慢性心衰中的作用
　　图5。TMZ联合慢性心衰治疗改善患者生存期（Fragassoetal。，2013）
　　近年来有较多研究关注TMZ对慢性心衰的治疗作用。严重心衰患者心肌脂肪酸利用率降低、葡萄糖利用率增加，以此代偿和缓解心衰症状。然而葡萄糖的糖酵解也增加，导致心肌细胞中的氢离子和乳酸过度积累，胞内钠钙超载和线粒体功能障碍，进一步加重心肌损伤。
　　TMZ对心肌细胞的代谢调节作用除了抑制脂肪酸代谢，还可以提高葡萄糖有氧氧化的酶活性，抑制过度糖酵解，降低细胞质中氢离子和乳酸的含量。在部分心衰模型中，TMZ表现出抑制心肌细胞凋亡、减轻缺血再灌注损伤、诱导适度细胞自噬、改善心肌间质纤维化、减轻炎症状态的作用。
　　目前TMZ可用于慢性缺血性心衰二线治疗，可联合其他抗心衰药物改善患者预后（图5）。根据2021年ESC指南，对于合并慢性冠脉综合征的射血分数减低心衰患者，曲美他嗪联用受体阻滞剂可能改善左心室功能和运动耐量（IIb）。射血分数保留的心衰患者也可使用曲美他嗪，但终点获益不明确。
　　图6。2021年ESC指南：射血分数减低心衰患者合并慢性冠脉综合征的药物治疗
　　TMZ的使用
　　2000年，TMZ在我国上市，目前有平片剂（20mg、胶囊剂（20mg）和缓释片剂（35mg）。平片剂、胶囊剂（到底是片还是胶囊）在三餐时服用（每次20mg），口服后2小时内即达到血药峰浓度，连续给药2436小时达到稳态浓度。缓释片早晚服用（每次35mg），达峰时间约为5小时。TMZ组织分布良好，蛋白结合率低，平均清除半衰期为68小时，主要以原型经尿排出。
　　图7。TMZ片剂（万爽力）
　　TMZ的不良反应
　　一般来说TMZ耐受性良好，副作用较小，主要包括胃肠道紊乱和头痛，但仍有一些患者会出现锥体外系并发症，因此该药物不适合帕金森病、帕金森症状、震颤、不安腿综合征和其他相关的运动障碍的患者。
　　若出现药物相关锥体外系症状，应停用TMZ，多数患者在停药4个月内恢复。严重肾功能不全患者禁用TMZ。
　　TMZ为何成为了运动员禁药？
　　TMZ改善心肌代谢，可以减轻运动员高强度运动后的不适感，提高运动耐量，使运动员竞技比赛中表现得更出色。然而这种症状是高强度运动后的暂时性心肌缺血，属于正常现象，不属于曲美他嗪药物治疗的适应症。
　　2014年TMZ在WADA禁药目录中属于特殊刺激剂类（S6。b类），禁止在比赛期间使用。但TMZ仍可能提高运动员平时训练效果，它的半衰期较短，赛前停药可能使兴奋剂检测呈阴性，仍违背体育竞技的公平性。因此2015年之后TMZ被列入激素及代谢调节剂类（S4。5类）兴奋剂，禁止在比赛及平时训练时应用。
　　除了曲美他嗪，米曲肼、胰岛素及其类似物等临床应用广泛的药物也属于WADA禁药目录中的代谢调节剂类，既往也出现过运动员误服的案例，妨碍竞技公平性的同时可能会损害运动员的健康。
　　图8。2022年WADA禁药清单
　　打不倒你的会让你更强大！希望下届冬奥能看到K宝更优秀的表现，加油！
　　参考文献
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　　10。盐酸曲美他嗪片（万力爽）说明书
　　作者：北京协和医学院八年制博士生陈佳
　　编辑：如日中天
　　特别感谢北京协和医院内科组华淀浆审稿校阅
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