金城医药研究报告医化平台稳步发展，合成生物平台迎新机

　　（报告出品方作者：方正证券，唐爱金）1、公司立足行业上游，迈向合成生物新纪元
　　1。1、金城医药：以医药化工业务为核心，拓展多种新业态
　　金城医药于2011年登陆创业板，是一家从头孢侧链中间体起步，现正逐步迈向合成生物技术平台的企业。目前，公司的主要产品包括头孢侧链中间体、化学原料药、制剂以及生物特色原料药等。公司基于多年的中间体生产经验，逐步开拓CDMO、CMO、合成生物学平台等新业态，培育出了烟碱、虾青素、腺苷蛋氨酸等多款产品。公司发展经历了三个阶段：
　　第一阶段（20102014）：上市即面临限抗政策打击。在登陆创业板以前，公司的中间体业务发展势头较好，2010年的营业收入增速达29。9。然而好景不长，国家卫生部于2011年陆续发布了《抗菌药物临床应用管理办法（征求意见稿）》以及《2011年全国抗菌药物临床应用专项整治活动方案》，引发抗生素市场波动。2012年8月1日，卫生部发布《抗菌药物临床应用管理办法》，对抗菌药物临床实行分级管理，并要求医生使用抗生素时，必须根据患者的症状、体征及血、尿常规等实验室结果，初步诊断为细菌性感染者才可使用抗菌药物。受此事件影响，AE活性酯、头孢克肟侧链酸活性酯、头孢他啶侧链酸活性酯等市场竞争愈发激烈。
　　第二阶段（20152020）：兼并收购下游药物制剂，大规模商誉减值。2015年，金城医药通过向锦圣投资和达孜创投发行股份的方式收购了其持有的北京朗依制药有限公司100的股权，并于2017年完成并表。此次收购使公司沿着中间体及原料药的产业链进入妇科及调节免疫制剂市场，推动公司2017年营收高速成长。2015年公司使用自有资金向金城道勃法制药增资，持股比例达到了51。2019年公司完成对浙江磐谷药源有限公司的股权收购，直接及间接持有金城金素84的股权。然而，20192020年间，北京金城泰尔（朗依制药）没有完成业绩目标，导致公司计提大规模的商誉减值，营收增长陷入停滞。
　　第三阶段（20202022）：整合医药化工平台优势，转进合成生物赛道。2020年，金城医药在合成生物平台取得成果。公司的烟碱、虾青素生产技术取得突破性进展，完成了腺苷蛋氨酸非无菌原料药的备案。2021年，公司整合其在中间体、原料药领域多年的生产经验，逐步形成了以化工、生物、制剂跨界融合创新的技术内核，催生CMO定制产品的新业态。
　　1。2、公司实控人行业经验丰富，兼并收购做大平台
　　公司股权结构稳定，实控人赵叶青为公司创始人赵鸿富之子。赵叶青自2004年始历任山东金城医药化工有限公司总经理助理、常务副总经理、董事等职位，行业经验丰富。
　　子公司各司其职，构建起由中间体化工、原料药到制剂、合成生物的大平台。头孢侧链中间体业务由金城柯瑞、汇海医药等子公司负责；原料药业务由金城生物（谷胱甘肽、腺苷蛋氨酸等）、金城泰尔（匹多莫德、氯喹那多、硝呋太尔）、金城昆仑（为泊沙康唑、托法替布）等平台负责；北京方略为公司研发平台。公司于2014年2017年间参与了天宸药业（金城素智）、中山道勃法（金城金素）、北京朗依（金城泰尔）的收购业务，扩展了公司在制剂领域的商业版图。2019年，公司改善业务结构，出售了旗下的化工贸易业务（丰众化工）。同年，公司收购磐谷药源67。35股权，巩固了对金城金素的控制（磐谷药源持股金城金素49股权）。2022年，公司计划以1000万购入孚斯泰23。81股权，增大在合成生物学领域的投资。
　　1。3、医药化工业务成熟稳健，生物合成业务高速增长
　　业务构成分析：2021年公司药物制剂、头孢侧链活性酯、生物合成原料药、医药化工产业收入分别为12。29亿、6。94亿、4。71亿、7。45亿，营收占比分别为39、22、15、24。
　　我们根据子公司业务不同大致分为三类：（1）药物制剂：2021年药物制剂板块合计约1213亿收入。生产销售妇科及抗感染等药物北京金城泰尔制药（原北京朗依制药）2021年收入约3。63亿，净利润为1。01亿元；头孢制剂以广东金城金素为主，2021年收入达8。67亿，利润9478万。（2）生物合成：子公司山东金城生物药业为主，2021年收入4。85亿，净利润为1。7亿。（3）医药化工及头孢侧链中间体业务，2021年合计约1516亿收入，该业务覆盖的公司为山东金城医药化工、山东汇海医药化工、山东金城柯瑞化学3家。
　　药物制剂业务由2017年的6。49亿增长至2021年12。29亿，4年复合增速为17。3，主要是子公司广东金城金素的头孢制剂增长，由2017年的1。92亿增长至2021年的8。67亿。头孢侧链活性酯系列产品整体表现稳健，由2012年收入3。94亿增长至2021年的6。94亿，9年复合增速为6。5，业务成熟；医药化工产品业务成熟，由2012年的4。01亿增长至2021年的7。45亿，9年复合增速为7。1；生物合成业务由2013年的1。53亿增长至2021年的4。71亿，8年复合增速15。1；是增长最快盈利能力最强的业务板块。
　　1。4、并购引起的商誉减值结束，2022年毛利率回升盈利拐点将至
　　公司收购朗依制药以后，公司面临销售团队重组、营销策略调整等难题。尽管谷胱甘肽及头孢侧链等业务维持稳健增长，郎依制药业绩下滑及商誉减值拖累了公司的业务表现，20182021年公司盈利水平较低，业绩表现不佳。2022年中间体业务表现亮眼、三费下降以及减值损失减少共同推动公司2022Q1归母净利润上升至1。12亿，同比增长121。18。
　　减值高峰期已过，商誉风险出清。2017年，北京朗依（并购后更名为北京金城泰尔药业）与金城医药完成并表，总投资额18。8亿，当年商誉占总资产比例为23。51。并购重组中北京朗依承诺20152018年分别实现扣除非经常性损益后的净利润分别为1。57亿、7100万、1。87亿、2。246亿。20152017年100完成业绩，但2018年北京泰尔仅1。1亿，业绩承诺完成率仅48，后续该子公司净利润快速下滑，至2021年的亏损1。01亿元。金城泰尔的业绩不达预期，引发公司商誉减值，公司的资产减值损失规模从2017年的0。13亿升至2020年的7。5亿。伴随着大额的商誉减值，资产负债表中的无形资产占比逐步下滑，未来减值的影响较小。金城泰尔的经营逐渐趋稳。
　　上游原材料成本正下降，2022年毛利率有望改善。公司传统头孢侧链及医药化工产品的上游为化工产品，2021年受石油价格影响较大；合成生物平台则需要使用葡萄糖维持细菌及酶的活性。2021年，石油、葡萄糖等原料成本提升，公司毛利率受到负面影响，从2020年的58。12回落至2021的52。6。2022年6月以来，美联储的加息政策迫使油价及粮食价格从高位回落，相关成本开始松动，毛利率有望改善。药物制剂业务相对原有中间体及化工原料业务的销售费用率较高，销售费用率从2017年的12。67上升至2021年的26。39。公司持续提高管理效率，管理费用率从2019年的高点20。30下降至2021年的17。42。2、医化及抗生素制剂为盈利基本盘，上下游一体化产业优势助存量市场竞争中胜出
　　2。1、抗生素行业供给侧改革，上下游一体化产业优势助力存量博弈竞争者胜出
　　公司的医疗化工业务主要为头孢侧链中间体及医药化工产品。在抗生素耐药性不断增强及限抗政策打压之下，医疗化工板块进入成熟期。公司依靠销售规模以及核心技术构筑壁垒。
　　2。1。1、政策限制环保风暴推动抗生素市场供给侧改革，龙头企业胜者为王
　　2012年开始，国家各部门收紧了对抗生素使用的限制措施。首先，《抗菌药物临床应用管理办法》将部分抗生素药品列入限制清单，仅有资质的医生可开具处方。《遏制细菌耐药国家行动计划（20162020年）》提出了细菌耐药防控工作的主要措施，标志着限抗令的进一步加强。2019年，《关于持续做好抗菌药物临床应用管理工作的通知》规定医生必须经过相关机构考核后才拥有处方权，限制了抗生素的使用。2020年，国家卫健委要求二级以上综合医院设立感染性疾病科，感染病区并优化抗菌药物供应目录。限制政策压缩了抗生素市场的空间，倒逼行业内部洗牌。行业资源及市场份额向拥有先进生产技术、产品质量较好的龙头企业集中。
　　2013年9月，国务院发布《大气污染防治行动计划》，将2017年设立为第一阶段的收官考核之年。环保风暴中，化学原料药产业首当其冲。行业中的中小企业受政策影响逐渐出清，受处罚的企业数量从2012年的6家快速上升至2017年的279家，随后虽有滑落但仍然保持在每年100家以上。面对环保政策的压力，公司通过子公司山东金城晖瑞环保科技有限公司开展资源生态化、废物处理等业务，降低了公司的污染水平，头孢行业地位得以稳固。
　　2。1。2、抗生素制剂赛道进入存量博弈阶段，金城金素受益集采高速成长
　　环保政策高压叠加限抗压缩行业空间，抗生素制剂中小产能加速出清，行业进入存量博弈阶段。从市场空间上看，抗生素市场的规模增速放缓，从2017年的5。72下滑至2020年的4。83。尽管抗生素的市场规模增长放缓，金城金素（抗生素制剂板块）营收保持高增长，从2017年的1。92亿增长至2021年的8。67亿元，4年复合增速达45。8，近三年复合增速15。16，显著高于抗生素制剂行业的增速。
　　公司凭借中间体、原料药、制剂一体化的质量优势，头孢等抗生素系列陆续获得一致性评价仿制药批件，并借力集采上量。2018年，山东省卫计委、山东省食药监局联合下发《关于进一步完善议价采购机制规范公立医疗卫生机构网上集中采购行为的通知》，限制使用未通过一致性评价的药物，市场份额向研发实力强、产品质量高的企业集中。公司的注射用头孢唑林钠、注射用头孢他啶分别于2021年中标国家第五批集采，克林霉素磷酸酯注射液2022年中标国家第七批集采，抢夺市场份额。
　　通过一致性评价借力集采上量，助力公司抗生素制剂业务增长。注射用头孢唑林钠及注射用头孢他啶等产品带动金城金素盈利持续增长。金城金素的净利润从2019年的0。34亿增长至2021年的0。95亿，近三年复合增速达到了26。58。
　　2。2、公司医药化工平台专利及关键化学反应能力突出，拓展CDMO业务添增量
　　公司多年深耕头孢侧链中间体业务，积累了原料药制造的底层工艺，公司正积极利用原有的技术及工艺，开拓定制化CDMO、CMO业务。依托省重点实验室及医化平台，公司已积累多项发明专利公司与国家认定企业技术中心和省重点实验室合作，依托化学合成、生物合成、基因工程、药物研发等研发平台，加快终端制剂、生物制药、高端医药中间体和特色原料药产业平台发展。同时，公司在中间体及原料药生产领域积累了大量的发明专利，近五年来，公司掌握的发明专利数量不断攀升，从2017年的48项上升至2021年的128项。公司掌握高温高压、加氢还原、硝化反应、深冷反应、叠氮化反应等特殊化学反应能力，同时公司掌握了生物发酵酶催化的生产工艺。该工艺利用了公司在合成生物学领域中积累的技术，可为客户生产更加天然、高端的原料药及中间体。
　　2021年，公司开始提供医药中间体HR2002的定制加工业务，当年下半年实现销售收入5000余万元。公司研发人员通过对该中间体的进一步研发，进入了新冠特效药中间体SM1的定制加工业务，预计2022年有望创收1。52亿，为公司增长添亮点。3、专利壁垒巩固先发优势，合成生物平台已成为增长新引擎
　　合成生物平台规模初显，毛利率稳步提高。公司合成生物平台表现优异。2017年以来，平台的收入规模保持增长，从2017年的1。91亿增长至2021年的4。71亿；毛利率从2017年的51。33增长至2021年的62。19。
　　公司的合成生物平台孕育出了谷胱甘肽、腺苷蛋氨酸、虾青素、吡咯喹啉醌（PQQ）等产品。合成生物学的技术壁垒主要有生物发酵合成产业化生产工艺技术、专利保护和酶库积累：1）公司实现谷胱甘肽、腺苷蛋氨酸、生物合成虾青素的规模化生产，具备产业化生物发酵工艺技术壁垒。2）公司拥有虾青素、合成烟碱等新品的核心专利技术，通过专利保护卡位关键生产工艺及工程菌。3）公司与多所高校共同研发，积累酶库资源，构成合成生物学产业化领域先发优势。
　　3。1、谷胱甘肽龙头再启航，凭生物发酵技术胜出，开始拓展终端市场
　　3。1。1、谷胱甘肽的应用场景丰富，广泛应用于日用护肤、营养保健、医药等领域
　　谷胱甘肽（glutathione，rglutamylcysteinglglycine，GSH）是一种含酰胺键和巯基的三肽，由谷氨酸、半胱氨酸及甘氨酸组成。在谷胱甘肽的结构中，半胱氨酸上的巯基为其活性基团（故常简写为GSH），易与某些药物、毒素等结合，使其具有整合解毒作用。谷胱甘肽不仅可用于药物，更可作为功能性食品的基料，在延缓衰老、增强免疫力、抗肿瘤等领域中广泛应用。目前国内谷胱甘肽应用场景主要为药品，而出口产品的应用场景主要为药品及膳食补充剂。
　　2018年以来，谷胱甘肽出口市场遭遇瓶颈，更低的成本更天然的产品带来增量市场。根据健康网的统计，谷胱甘肽的出口量及出口额于20152018年间快速增长，2018年达到110吨和2285万美元。但2018年以来，谷胱甘肽的出口价格下滑，拖累了谷胱甘肽出口市场的规模，2020年出口额降至1643万美元，2021年新冠疫情带动免疫力提升消费需求，全球销量增长。
　　3。1。2、公司掌握谷胱甘肽生物发酵技术，成本及产能优势彰显龙头地位
　　生物法制备谷胱甘肽有酶法和发酵法两种。二者的区别在于：酶法需要提供3种底物氨基酸和价格昂贵的ATP（三磷酸腺苷），而发酵法只需要供给微生物生长代谢所需的营养物质（葡萄糖、氨基酸和无机盐等）即可生产。目前，毕赤酵母、酿酒酵母和大肠杆菌等菌种均可用于制备谷胱甘肽。一般情况下，菌种体内的谷胱甘肽浓度不高，需要对菌种进行改造筛选。传统的筛选方法是利用放射性诱导变异，选出高产菌种。这个过程不确定性强且成本高昂，不适宜大规模量产。在合成生物学的平台下，科学家可以通过修改菌种的基因片段获得高产菌种，提高生产效率。
　　公司掌握生物发酵法生产谷胱甘肽的技术，产能优势明显。目前，日本协和发酵和意大利I。C。I。的谷胱甘肽已停产，当前全球的谷胱甘肽原料药都由中国企业生产。据健康网统计，山东金城拥有全球最大的谷胱甘肽产能，市场占有率达90。
　　3。1。3、储备谷胱甘肽终端产品品牌，保肝护肝保健品终端需求旺盛
　　在终端产品的技术积累方面，公司拥有一种谷胱甘肽茶多酚组合物及其应用和保健食品的发明专利。该技术以谷胱甘肽和茶多酚为原料，微晶纤维素、蔗糖、硬脂酸镁和薄膜包衣剂（绿色）为辅料，通过粉碎、过筛、混合、制粒、总混、压片、包衣和包装等工艺，制备出谷胱甘肽茶多酚片剂。经小鼠实验后证明，公司的谷胱甘肽茶多酚片剂对化学性肝损伤有辅助保护功能。
　　罹患肝癌的人数持续增加，肝保健品热度不减。近年来，中国居民对酒的需求维持在高位，饮酒人数已经突破5亿。酒类消费增长使得我国护肝保健品的市场规模不断增长，从2014年的36。5亿元增长至2019年的86。3亿元，年均复合增长率达19。4。据弗若斯特沙利文统计，2030年，中国将有133。5万人罹患肝癌，保肝护肝的需求旺盛。公司大健康板块由花青肽美、谷宜甘两大子品牌构成。花青肽美由公司自有团队经营，谷宜甘由重庆汇人健康代理销售。目前，谷胱甘肽营养保健品在国内的保健品市场占比小，推广任务任重而道远。
　　3。2、腺苷蛋氨酸扩产落地，驱动2022年高增长
　　3。2。1、腺苷蛋氨酸对肝部疾病、情绪失调与关节疼痛有效
　　腺苷基蛋氨酸最早于1952年被科学家（Cantoni）发现。大部分的腺苷基蛋氨酸在肝脏生成。它因带有活动甲基而在转甲基作用中扮演重要的角色。在有机体内，40种以上的合成代谢或分解代谢的化学反应涉及将S腺苷基蛋氨酸的甲基转移到核酸、蛋白质和脂肪等底物。腺苷蛋氨酸能够调节肝细胞膜的流动性，对肝细胞具有一定的细胞保护效果。它作为甲基的供应体，同时也为肝脏内毒性物质的排泄提供相应的化学基团，还可以参与肝脏内解毒的反应，能够促进有毒物质的排出，并且具有一定的抗氧化、清除自由基的效果。
　　因此腺苷蛋氨酸主要可以用于肝脏疾病的患者，比较适合用于肝内胆汁淤积的患者。另外，还可以用于妊娠期妇女，可以用于改善妊娠期的肝内胆汁淤积。腺苷蛋氨酸最初被用为治疗抑郁症的注射药物。在临床应用过程中，患者注意到他们的关节炎疼痛也在消失，后来研究也证实了腺苷蛋氨酸对关节疾病的疗效。在精神分裂症和情感障碍的患者中，腺苷蛋氨酸的代谢异常，主要是合成酶活力低下，无法合成人体正常所需的腺苷蛋氨酸数量，必须从外源补充。因此，临床上应用腺苷蛋氨酸治疗抑郁症，比目前常用的丙咪嗪、氯丙米嗪等药物效果好，无明显依赖性，毒副作用轻微，尤其适用于伴有慢性肝病或身体状况不佳的患者及老年人，对产后抑郁症的患者疗效更好。
　　3。2。2、生物合成法制备腺苷蛋氨酸的过程
　　随着基因工程、代谢过程的发展，通过代谢网络分析、主观改造宿主代谢途径在酵母、大肠杆菌等宿主菌中生产腺苷蛋氨酸的工艺已逐渐替代传统的诱变育种法及化学合成法。生物合成腺苷蛋氨酸的原料为ATP（腺苷三磷酸）以及蛋氨酸，它们在腺苷蛋氨酸合成酶的催化作用下变成腺苷蛋氨酸。生物合成腺苷蛋氨酸的生产效率取决于生产过程中选取的腺苷蛋氨酸合成酶。科学家通过对毕赤酵母、酿酒酵母、大肠杆菌等有机物的基因进行编辑，制造出高效的腺苷蛋氨酸合成酶。
　　3。2。3、2022年扩产药用产品占比提升，腺苷蛋氨酸高增长
　　目前，公司腺苷蛋氨酸产品主要有两种：对甲苯磺酸腺苷蛋氨酸和丁二磺酸腺苷蛋氨酸。其中，对甲苯磺酸腺苷蛋氨酸主要用于保健品，功效主要是缓解关节疼痛和改善情绪，售价为90万吨；丁二磺酸腺苷蛋氨酸用于药品，治疗肝脏疾病，售价为每吨200万吨。2022年下半年，公司新增120吨腺苷蛋氨酸产能投产，达产后的总产能提升至180吨。同时，腺苷蛋氨酸产品结构发生改变。售价更高的丁二磺酸腺苷蛋氨酸占比持续提升，公司腺苷蛋氨酸业务的盈利进入增长快车道。
　　3。3、虾青素产自合成生物学法成本更优，饲料市场是第一增长曲线
　　3。3。1、虾青素具备优异的抗氧化能力，美容保健品消费及高端水产养殖市场空间广阔
　　虾青素可以有效清除自由基，可用于美容、营养保健品等消费市场。天然虾青素是一种氧化性极强的类胡萝卜素，具有抗氧化、抗衰老、抗肿瘤、预防心脑血管疾病的作用，国际上已将其应用于保健食品、高档化妆品、药品等领域中。虾青素本身稳定性不高，易氧化、见光易分解，市场上多以虾青素凝胶的形式保留其活性。
　　自由基是指任何包含未成对电子并能单独存在的原子或基团。人体自然代谢的过程、压力、紫外线辐射及环境污染等都会诱导自由基生成。若体内的自由基过量，这些自由基会与生物分子结合，对机体造成损伤。抗氧化剂可以清除自由基并减少活性氧的作用，可被广泛应用于减少氧化损伤。研究人员将虾青素与胡萝卜素、维生素E进行抗氧化性能对比。研究发现，虾青素能够有效清除DPPH自由基、ABTS自由基、OH等物质，且清除效率远高于胡萝卜素和维生素E。
　　天然虾青素是迄今为止自然界中发现的最强的抗氧化剂，因此天然虾青素被广泛地作为添加剂应用于医药、高级化妆品、食用色素、营养保健食品和饲料等市场。营养保健品以外，虾青素作为高端水产养殖饲料具有以下作用：1）着色作用。类胡萝卜素是水生动物体内的主要色素物质，而水生动物体内类胡萝卜素的大部分来源是虾青素。
　　2）提高水产免疫力。虾青素能促进免疫球蛋白的产生，增加IgG（免疫球蛋白G）、IgA（免疫球蛋白A）和IgM（免疫球蛋白M）的生成量，还能增强体液免疫反应过程中，辅助性T细胞1和辅助性T细胞2的活性，从而提高动物的免疫力。在饵料中添加虾青素可增强对虾的抗病力，提高其存活率，还可以削弱紫外线辐射对其的伤害。3）提高水产存活率。当饵料中的虾青素添加量少于1mgkg时，大西洋鲑鱼鱼苗的存活率不到50，当虾青素添加充足时，鱼苗存活率可达90以上。4）增加鲑鱼风味。虾青素可直接作为形成鲑鱼食品风味的前体化合物，也可促进脂肪酸或其他脂类前体物转化成鲑鱼的风味化合物。
　　3。3。2、高昂成本限制天然虾青素应用空间，合成生物法将改变市场的供需格局
　　天然培育提取法成本过高限制了虾青素的终端应用。限制虾青素市场规模的主要因素是生物提取法生产虾青素的关键原料雨生红球藻十分脆弱。雨生红球藻规模化培养时经常被寄生真菌壶菌感染。感染后，90以上的红球藻细胞短时间内死亡，导致培养失败。壶菌感染雨生红球藻在全球范围内广泛发生，严重影响天然虾青素产量与品质。
　　化学合成及红发夫发酵法生产的虾青素中，具备抗氧化性质的左旋虾青素含量低，难以实现大规模应用。化学合成虾青素的市场主要由巴斯夫、DSM等企业占领。由于两端的羟基（OH）旋光性原因，虾青素具有3S3S、3R3S、3R3R（也称为左旋、消旋、右旋）这3种结构。在化学合成法中，左旋：消旋：右旋比为1：2：1。仅有左旋的虾青素具有抗氧化功能，消旋、右旋的虾青素仅可作为着色剂使用。红发夫发酵法生产的虾青素主要为右旋虾青素，抗氧化性较弱，不具备保健功能。
　　合成生物法制取虾青素或将改变行业的供给格局。现阶段的虾青素制备方法存在诸多缺点，比如化学合成法制备的虾青素存在杂质、发酵法产物不具备抗氧化功能、天然藻类提取法成本高昂等。目前只有天然藻类提取法可规模化生产左旋虾青素，并被各国法律所允许。但是天然法制备虾青素的成本较高，大规模推广的空间不足。合成生物法则具备可生产左旋虾青素及成本低廉两大优点。在公司使用的耶氏酵母工程菌发酵法中，所产虾青素均为左旋虾青素。在发酵的过程中，所需原料均为易获取的葡萄糖及发酵培养基，发酵5天左右即可产出高浓度虾青素。合成生物学法在原料成本、产品质量、生产时间三个维度存在优势，可改变虾青素行业现有的供应格局。
　　存量市场替代新增市场放量，虾青素饲料需求增长的确定性强。虾青素在高端水产养殖行业的消费习惯已经成熟，已被欧洲、南美高端养殖市场接受，应用于鲑鱼、虾的养殖。公司的虾青素产能3000吨，有望2022年年底投产。产品将进入欧洲、南美的高端养殖市场。与此同时，虾青素对石斑鱼、对虾等中国市场较大的水产有益。公司利用合成生物法虾青素的价格、质量优势，在高端水产养殖的存量及增量市场内替代化学合成虾青素。
　　3。3。3、公司掌握耶氏酵母菌合成虾青素专利，生产成本更低且具备抗氧化活性
　　公司拥有一种产虾青素的工程菌及其制备方法和应用的专利。该专利以耶氏酵母菌为工程菌，将胡萝卜素酮化酶（CrtW）基因和胡萝卜素羟化酶（CrtZ）基因整合入解脂耶氏酵母菌中，令解脂耶氏酵母菌具备虾青素的生产能力。专利中使用的解脂耶氏酵母是一种奶制品中常见的酵母菌，获取成本较低且通过了一般性安全认证（GRAS）。其特点是能利用多种碳源在细胞内大量合成和积累油脂，最终拥有丰富的乙酰辅酶A作为类胡萝卜素合成的前体。其中的胡萝卜素是合成虾青素的关键原料。
　　将修改后的解脂耶氏酵母工程菌经特定发酵工艺与由葡萄糖、碳源、氮源、胰蛋白胨、无机盐等组成的发酵、补料培养基组合即可生产虾青素。该过程既避免了化学合成法产生的大量杂质，又不需要花费高昂的成本维护雨生红球藻的生存，还具备原料易获取、产量大且稳定的特点，节约了提纯、培育方面的成本。因此，将虾青素的合成途径引入解脂耶氏酵母底盘细胞合成虾青素是安全、经济、高效的。具体合成步骤如下所示。
　　1）获取CrtW基因和CrtZ基因：胡萝卜素酮化酶和胡萝卜素羟化酶可以将胡萝卜素转化为终产物3S3’S（左旋）型虾青素。合成上述两种酶的基因可以从天然生产虾青素的藻类和细菌中获取。经过PCR扩增、纯化以及根据耶氏酵母菌的密码子偏爱性进行优化等步骤后，CrtW和CrtZ基因可进入下一步的整合阶段。
　　2）利用CRISPRCas9操作系统进行基因定点整合：该步骤将CrtW和CrtZ基因用CRISPRCas9操作系统或随机整合方法分开或串联插入到XK17、IF015、YC607这三株高产胡萝卜素的解脂耶氏酵母工程菌株的基因组特定位点。CRISPRCas9操作系统可将无标记基因靶向整合到解脂耶氏酵母基因组的特定位置。该系统将单链导向RNA（sgRNA）与RNA聚合酶（Pol）tRNA杂合启动子相结合，构建用于基因敲除和整合的CRISPRCas9表达质粒pCRISPRyl。另一方面，在解脂耶氏酵母模式菌Polf基因组上筛选出多个基因整合效率较高的位点，构建了带有hrGFP表达盒的同源供体质粒HRDonor。最终，通过共转化pCRISPRyl和重组HRDonor实现目的基因的整合。
　　3）通过随机整合的方法整合目的基因：由于解脂耶氏酵母菌能够高效吸收外源DNA片段，也可将七种CrtW基因和十种CrtZ基因以下图的构建方式随机整合到解脂耶氏酵母的基因组上。
　　4）筛选高产菌种：通过摇瓶发酵并测定不同工程菌株的虾青素产量，得到高产候选菌种。最终，以IF015为出发菌株，先后定点插入CrtZ（A08位点）、CrtW（XPR2位点）的产虾青素重组菌ECA1为最优菌种，摇瓶水平的虾青素产量可达3040mgL。
　　5）发酵制备虾青素：ECA1菌株在特定的发酵培养环境下产出虾青素，实验中最高可达1。0gL，且虾青素占类胡萝卜素比例很高，为全左旋的虾青素。
　　3。3。4、金城医药解脂耶氏酵母工程菌生物合成产业化脚步更快，安全及产量优势突出
　　目前，合成生物法制备虾青素有解脂耶氏酵母工程菌、大肠杆菌工程菌和基于杜氏盐藻代谢途径构建工程菌等方法。公司现已将解脂耶氏酵母工程菌发酵虾青素的过程工业化，可较早投入市场并赚取虾青素的高溢价。
　　（1）大肠杆菌工程菌法制备虾青素的效率更高，但存在内毒素的安全问题，后续提取过程需有机溶剂。利用大肠杆菌工程菌生产的虾青素纯度及产量与公司所使用的耶氏酵母工程菌水平相当。从纯度的角度看，大肠杆菌工程菌生产的虾青素占总色素的比例达到了87，而公司所使用的解脂耶氏酵母工程菌也达到了82。47（发酵72小时），最大产量状态下（发酵143小时）为62。16。产量角度看，解脂耶氏酵母工程菌的最大产量为1。0gL，而大肠杆菌工程菌的最大产量为0。958gL，两者的差距并不大。大肠杆菌工程菌还具备发酵时间短的优势，仅需发酵85小时即可完成生产，时间周期短于耶氏酵母工程菌的143小时。但是，上述大肠杆菌工程菌实验仅处于摇瓶阶段，仍未进入发酵罐中进行试验，产业化进度缓慢。此外，由于该法生产的虾青素富集于细胞内，需要使用有机溶剂进行提取。大肠杆菌存在内毒素引起的安全问题。
　　（2）基于杜氏盐藻代谢途径的相关方法接近天然提取，但产量过低、培养时间过长。华南理工大学拥有基于杜氏盐藻代谢途径合成虾青素的相关专利。这一类方法通过将合成虾青素的外源性基因插入杜氏盐藻中，使其具备合成虾青素的条件。该方法的过程接近天然提取法，但是产量较低，且需要20天培养合成杜氏盐藻，产业化优势尚不明显。
　　3。3。5、生物合成虾青素获批后有望在高端养殖饲料及消费赛道展露拳脚
　　目前金城医药将饲料市场作为其虾青素产品的第一应用场景，我们认为由于公司生物合成虾青素产品是100左旋，类似天然提取来源，未来应用范围不限于饲料产业。短期来看，公司的合成虾青素产线与发酵法生产虾青素产线一致，短期可勇发酵法制备虾青素。未来工程菌合成的虾青素产品有望获相关部门批准，工程菌生物合成的虾青素有望进入日用化妆品、保健品等消费级赛道，更大程度地激发合成生物学平台的盈利潜力。
　　3。4、吡咯喹啉醌二钠盐（PQQ）获批新食品原料，受益于下游千亿级市场
　　3。4。1、吡咯喹啉醌具有强大的氧化还原能力，应用于医疗、保健等领域
　　吡咯喹啉醌（PQQ）是继烟酰胺和黄素核苷酸之后发现的第三种氧化还原酶的辅酶，广泛分布于人体的各组织器官中。PQQ不仅参与催化生物体内氧化还原反应，还具有一些特殊的生理活性和生理功能，微量的PQQ就能提高生物体组织的代谢和生长机能。PQQ具备以下优点：
　　1）提高人体免疫力。PQQ可以刺激人体细胞的生长，激活B淋巴细胞和T淋巴细胞，提高抗体水平，增强人体免疫力。2）防止肝损伤。PQQ能显著降低血清胆红素、谷丙转氨酶水平，保持肝功能正常，调理肝损伤。3）减少自由基对人体的伤害。PQQ作为一种氧化还原酶的辅酶，可参与生物体内氧化还原反应，有效清除体内的自由基。4）促进氨基酸吸收。PQQ是醌蛋白酶的辅基，参与呼吸链电子传递，通过葡萄糖的作用促进氨基酸的吸收。5）促进合成谷胱甘肽。PQQ能促进机体谷胱甘肽合成，防止白内障发生和肝脏胆红素积累。
　　吡咯喹啉醌的抗氧化特性被广泛应用于制药、保健等领域。吡咯并喹啉醌二钠盐在美国被作为一般认为安全的物质（GRAS）管理，可作为原料用于能量饮料、运动饮料、电解质饮料等食品；欧盟和加拿大将其作为膳食补充剂或天然保健食品。
　　3。4。2、吡咯喹啉醌可由合成生物的技术制备
　　吡咯喹啉醌的制备方法有化学合成和生物合成两种。与化学合成法相比，生物合成的产品被市场认为更加天然，因此可应用于毛利更高的保健品领域。PQQ生物合成从前体多肽PqqA绝对保守基序中谷氨酸与酪氨酸残基之间的CC交联反应开始。在PqqA、伴侣蛋白PqqD以及S腺苷甲硫氨酸自由基酶PqqE结合形成的复合物催化下，Glu和Tyr残基C9和C9a形成碳碳键，构成了交联的PqqA多肽。该多肽被PqqFPqqG等蛋白内切酶以及其它蛋白酶共同作用，水解生成交联的GluTyr，并进一步由PqqB编码的羟化酶催化生成AHQQ3a（2氨基2碳氧基乙基）4，5二氧代4，6，7，9六氢青蒿素7，9二甲酸。随后，AHQQ由PqqC编码的氧化酶催化完成结构环化和八电子氧化，反应包括吸收3摩尔的氧气并产生2摩尔的过氧化氢和1摩尔的水生成PQQ。
　　3。4。3、获批新食品原料，吡咯喹啉醌二钠盐进入饮料添加剂清单
　　2022年3月1日，食品安全标准与监测评估司发布《关于关山樱花等32种三新食品的公告》，批准吡咯并喹啉醌二钠盐为新食品原料，可添加入饮料中，最大使用量为40mgkg。功能饮料市场是吡咯喹啉醌二钠盐在消费端的应用场景。根据观研天下的测算，功能饮料市场的规模将从2020年的1224亿元上升至2022年的1480亿元，CAGR达9。96。功能饮料细分市场中，以红牛、东鹏特饮为代表的能量饮料的市场规模及增速显著高于运动饮料的。若吡咯并喹啉醌二钠盐顺利进入功能饮料市场，其将受益于千亿级的宽广赛道。
　　4、集两大技术平台之所长，烟碱业务卡位电子烟上游
　　4。1、卡位关键原料尼古丁，烟碱业务受益于海外电子烟的需求爆发
　　烟碱是烟草风味的来源。烟碱又名尼古丁，是一种存在于茄科植物内的生物碱，是烟草的主要成分。从烟草提取出来的烟碱中含有七种对人体有危害的杂质，分别是新烟草碱、二烯烟碱、可替宁、麦斯明、尼古丁N氧化物、去甲烟碱和假木贼碱。人工合成烟碱的纯度更高，其他毒性物质的浓度更低，因此为吸食者提供更纯的吸食体验，现已作为电子烟烟油的关键原料。
　　下游市场维持高速增长，电子烟出海前途广阔。据弗若斯特沙利文测算，到2024年，全球电子烟市场的规模可达1115亿美元，2019年2024年的CAGR预估为24。9。艾媒咨询预测，到2023年中国电子烟的市场规模可达2952。7亿元，结构上以外销为主。短期来看，国内电子烟监管趋严、政策的不确定性较强。但是，海外电子烟市场仍然保持快速发展，行业的增量空间巨大。作为烟油的关键原料，合成烟碱仍将受益于高速增长的全球电子烟市场。
　　4。2、脱胎于化学合成平台，成长于合成生物平台，公司烟碱已达领先水平
　　化学合成平台与合成生物平台之间的关系不是非此即彼，化学平台与合成生物平台之间可以互相合作，孕育出更加优秀的产品。创新性地使用生物酶催化，公司的合成烟碱产品技术壁垒深厚。传统的烟碱合成方法是化学合成法。化学合成法的缺点主要有：1）需要大量有机溶剂参与反应，试剂回收的成本高昂；2）纯化学合成法得到的烟碱为消旋，需要使用工艺繁琐的化学拆分法提纯；3）制备路线长，总收率低。在化学合成烟碱的基础上，公司创新性地使用了生物催化酶技术，实现了中间产物麦斯明的定向还原，以更高的效率生产高纯度的左旋烟碱。技术工艺如下所示。
　　1）烟酸酯和乙烯基吡咯烷酮进行缩合得到3烟酰基1乙烯基4，5二氢1H吡咯2醇钾。2）3烟酰基1乙烯基4，5二氢1H吡咯2醇钾在稀浓度的盐酸中回流搅拌，经一锅反应（含开环、脱羧、环化反应）得到麦斯明。3）麦斯明在生物酶体系（包括葡萄糖脱氢酶和亚胺还原酶）催化下还原得到具有高光学纯度的中间体降烟碱。4）直接在降烟碱的吡咯环上发生氨甲基化反应得到终产品左旋烟碱。
　　在生物酶催化的过程中，反应体系只需要水作为溶剂，比传统的催化加氢技术更加环保、安全；酶催化技术中使用的酶可以循环利用，有效降低成本。此外，制备左旋烟碱时采用了不分离一锅法多步整合制备左旋烟碱，生产步骤更短，效率更高。经上述过程制备的左旋烟碱光学纯度达99。7，与天然提取产物的光学纯度基本一致，且总收率可达80以上。
　　4。3、政策端：电子烟产品追溯管理细则烟碱生产配额限制，行业迎来供给侧改革
　　电子烟产品可溯源，灰色产业被挤出。2022年4月25日，国家烟草专卖局发布《电子烟产品追溯管理细则》。其中要求国务院烟草专卖行政主管部门组织制定追溯管理制度和技术标准，建立全国统一的电子烟产品追溯平台（以下简称电子烟追溯平台），统一追溯标识。电子烟生产企业（含产品生产、代加工、品牌持有企业等，下同）和电子烟批发企业申领、上传、查询电子烟产品二维码，应当使用电子烟追溯平台。政策压力下，不合规的烟碱生产企业将会被剔除出电子烟的供应链体系，市场份额向各环节的龙头企业集中。
　　烟碱标准已出台，掌握出海渠道是关键。2022年3月11日，国家烟草专卖局在各方意见的基础上形成了《电子烟》国家标准二次征求意见稿。意见稿中提出，雾化物中应使用烟草中提取的烟碱，纯度不应低于99。在此标准下，境内合成烟碱的市场受限，但海外市场空间依旧广阔。掌握出海渠道是合成烟碱企业实现技术变现的关键。
　　烟碱生产配额限制下，供需缺口可能扩大。公司2022年6月13日披露，公司已获得提取法尼古丁（电子烟用烟碱）的生产许可。目前国内仅有金城医药、润都股份等少数企业拥有提纯法烟碱的供应资格。对应下游百亿级的国内电子烟市场，放大的供需缺口可能会抬高烟碱价格。目前，电子烟烟碱的供给面临产品可溯源、产品高标准、生产配额限制等供给侧改革限制，供需缺口放大的可能性较高。
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　　精选报告来源：【未来智库】未来智库官方网站